Cинтез, антиэкссудативные и противовоспали-тельные свойства замещенных 2-метил-4-(2-фурил)-N-(2,4-дихлорфенил)-5-циано-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамидов

Аннотация

Однореакторное взаимодействие цианотиоацетамида, N-(2,4-дихлорфенил)ацето-ацетамида и фурфурола в присутствии избытка N-метилморфолина в этаноле при 25 °С приводит к образованию 6-метил-4-(2-фурил)-5-[(2,4-дихлорфенил)карбамоил]-3-циано-1,4-дигидропири-дин-2-тиолата N-метилморфолиния с выходом 82 %. Последующее ал-килирование полученного тиолата N-замещенными α-хлорацетамидами протекает реги-оспецифично по атому серы и приводит к образованию 2-метил-6-[(2-оксо-2-{[замещенный арил]амино}этил)сульфанил]-4-(2-фурил)-N-(2,4-дихлорфенил)-5-циано-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамидов 10–17. Соединения 10–17 идентифицированы методами ИК- и ЯМР-спектроскопии, а также элементного анализа. Синтезированные соединения 10–17 были исследованы на наличие антиэкссудативной и противовоспалительной активности. Белые лабораторные крысы в количестве 112 особей были поделены на контрольную («острый формалиновый отек лапы») и интактную группы, 4 группы сравнения (ацетилсалициловая кислота, индометацин, нимесулид и парацетамол) и 8 опытных групп, по количеству исследуемых производных 1,4-дигидропиридина. Эффективность противовоспалительной активности образцов оценивалась на модели «острого формалинового отека лапы» крыс, которую смоделировали введением в апоневроз правой задней конечности 0,1 мл 2%-ного раствора формалина. Исследуемые вещества вводили внутригастрально в дозе 5 мг/кг за 1,5 часа до индукции воспалительного процесса. Онкометрические изменения оценивались количественно по обхвату конечностей. Показано, что максимально выраженной противовоспалительной активностью обладают: 2-метил-6-[(2-оксо-2-{[3-(трифторметил)-фенил]амино}этил)сульфанил]-4-(2-фурил)-N-(2,4-дихлорфенил)-5-циано-1,4-дигидропиридин-3 -карбоксамид 12 (эффективнее препаратов сравнения в 1,09–1,81 раза); 6-[(2-анилино-2-оксоэтил)сульфанил]-2-метил-4-(2-фурил)-N-(2,4-дихлорфенил)-5-циано-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид 16, уменьшающий отек индуцированной лапы на 42,91 % в сравнении с контролем; 2-метил-6-({2-[(3-метилфенил)амино]-2-оксоэтил}сульфанил)-4-(2-фурил)-N-(2,4-дихлорфенил)-5-циано-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид 14 (обнаруживает противовоспалительную активность на 18-часовом интервале эксперимента в 1,65–2,85 раз выше, чем у препаратов сравнения). Наиболее активным оказался 2-метил-6-({2-[(3,5-диметилфенил)амино]-2-оксоэтил}сульфанил)-4-(2-фурил)-N-(2,4-дихлорфенил)-5-циано-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид 11, уменьшающий отек лапы в 2,9 раза эффективнее нимесулида.